Ông từng lập gia đình 2 lần. Năm 1902, ông lập gia đình với bà Trương Thị Tài (1886–1906), hạ sinh được 2 người con là Nguyễn Thị Tú (1903–1926) và Nguyễn Ngọc Hớn (1906–1951). Tuy nhiên, bà mất sớm sau 4 năm chung sống.

Vài năm sau, ông tái hôn với bà Bùi Thị Giàu (1884-1937) và có thêm 5 người con, gồm 3 trai là Nguyễn Ngọc Kỷ (1910-1978), Nguyễn Ngọc Bích (1911-1966), Nguyễn Ngọc Nhựt (1918-1952) và 2 gái là Nguyễn Thị Yến (1913-2006) và Nguyễn Thị Nguyệt (1915-2009).

Là một nhân sĩ trí thức, có địa vị xã hội, dưới sự dạy dỗ của ông, các con ông đều học rất giỏi, là những nhân tài đóng góp cho đất nước.

Cả ba con trai ông là Nguyễn Ngọc Kỷ, Nguyễn Ngọc Bích, Nguyễn Ngọc Nhựt đều đi du học ở Pháp và đậu bằng kỹ sư Pháp. Ba ông đều về nước khi học và có chút kinh nghiệm bên Pháp. Hai ông Nhựt, Bích tham gia phong trào độc lập dân tộc do Việt Minh lãnh đạo và giữ những vị trí cao.

Ông Nguyễn Ngọc Bích từng tốt nghiệp trường kỹ sư Bách Khoa ("École Polytechnique") và trường kỹ sư cầu Cống ("École Nationale des Ponts et Chaussées") tại Paris. Muốn vào học các trường kỹ sư như các trường đó và trường "École Centrale des Arts et Manufactures", phải qua một cuộc thi tuyễn rất khó, đạc biệt là trường École Polytechnique vì chỉ dám thi tuyển vào trường nầy sinh viên ưu tú nhất của nước Pháp. Trong lúc học, sinh viên ở nội trú, mặc quân phục và khi rời trường đương nhiên là sĩ quan của quân đội Pháp và phải vào quân đội hoặc phục vụ ít nhứt 10 năm tại một cơ quan chánh phủ (sau nầy có thể trả lại chi phí học nếu muốn tránh). Vào đầu các năm 1940, ông về nước tham gia Việt Minh và được cử làm Khu bộ phó Khu 9. Ông có tiếng là "kỹ sư phá cầu" sau khi phá nhiều cầu để chận tiến binh của quân đội Pháp, trong đó có cầu đúc Cai Răng (Cần Thơ) và Nhu Gia (Sốc Trăng) để chận quân đội của tướng Pháp Valluy (Cai Răng) và Nyo (Nhu Gia). Đầu năm 1946, ông bị quân Pháp bắt gần Sài Gòn, tại địa điểm ông có hẹn với một người sẽ dẫn đường ông đến một nơi ông được lịnh phải đến. Ông bị kết án tử hình bởi tòa án quân đội của Pháp vì ông được xem là "sĩ quan đào ngủ". Các sỉ quan tốt nghiệp trường École Polytechnique đang phục vụ tại Việt Nam lúc đó mới giúp ông bằng cách ghi tên ông trong danh sách trao đổi tù binh với Việt Minh, và tổ chức máy bay đài ông về Pháp để ông không thể tiếp tục dự kháng chiến chống họ. Sau khi về Pháp, ông theo học trường Y khoa và trở thành Bác sĩ. Tuy nhiên, ông không hành nghề bác sĩ và lại nghiên cứu về bịnh ung thư ("cancer"), và dạy môn Vật Lý Y khoa tại trường Y Khoa Paris. Cùng với một số trí thức Việt Nam, ông lập nhà xuất bản Minh Tân tại Paris để phát hành sách cho Việt Nam như « Danh từ khoa học » (1951 và 1955), « Toán Pháp, lớp nhì va lớp sơ đẳng tiểu học » (1953), « Chinh phụ ngâm », « La sơn phu tử »,v.v. của Hoàn Xuân Hản, « Phénoménologie et matérialisme dialectique » của Trần Đức Thảo, « Hán Việt tự điển » và « Pháp Việt tự điển » của Đào Duy Anh,...Cuối đời, ông sống với người bạn gái là Henriette Bùi, con gái ông Bùi Quang Chiêu, nữ bác sĩ bản xứ đầu tiên của Đông Dương, và một trong những nữ bác sĩ đầu tiên của Pháp.

Ông Nguyễn Ngọc Nhựt từ tốt nghiệp Kỹ sư tạo tác trường "École Centrale des Arts et Mahufactures de Paris", còn gọi tắt là "École Centrale de Paris", lấy vợ người Pháp. Đầu năm 1946, ông tiếp kiến Chủ tịch Hồ Chí Minh, bấy giờ đang sang thăm và tìm cách thương lượng với chính phủ Pháp về quy chế độc lập cho Việt Nam. Bị thuyết phục trước phong thái của vị chủ tịch và lời chỉ dẫn của người anh trai Nguyễn Ngọc Bích (bấy giờ đã bị đài sống ở Pháp), ông quyết định về nước với sự giúp đỡ của người anh nầy. Sau khi về nước, ông tham gia kháng chiến, trở thành kỹ sư quân khí. Ông cũng được bầu làm Phó chưởng quản Hội Thánh Cao Đài 12 phái thống nhứt[5], quy hợp các hệ phái Cao Đài kháng chiến. Năm 1948, ông được cử làm Ủy viên Ủy ban Hành chính Kháng chiến Nam Bộ, phụ trách công tác thương binh và xã hội, trở thành Ủy viên trẻ nhất trong Ủy ban. Năm 1949, ông bị quân Pháp bắt. Không như anh mình, ông bị cầm tù và tra tấn và qua đời năm 1952, lúc vừa tròn 34 tuổi. Ông được Nhà nước Việt Nam công nhận Liệt sĩ và tuy tặng Huân chương Kháng chiến hạng nhứt[6]

Bà Nguyễn Thị Nguyệt về sau trở thành Nữ Đầu Sư của Hội Thánh Cao Đài Ban Chỉnh Đạo.